LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Homeostasis y reciclaje celular. Las células degradan continuamente moléculas y organelos, procesos que se ven incrementados en respuesta a condiciones de estrés como mecanismo de sobrevida. La autofagia es uno de estos procesos caracterizado por depender de la función degradativa de los lisosomas, organelos membranosos ricos en hidrolasas acídicas. Los lisosomas degradan moléculas y organelos que son detectados y capturados por “centinelas sub-celulares” denominados autofagosomas (macroautofagia) y cuerpos multivesiculares (microautofagia)

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Autofagia y regulación del peso corporal. La Autofagia es un proceso de auto digestión celular que ocurre en todas las células. En las neuronas del hipotálamo, una región del cerebro clave en la regulación del peso corporal, la autofagia es responsable de mantener la homeostasis, regulando de este modo el apetito. Nuestro objetivo de investigación es entender los mecanismos celulares que controlan la autofagia en el hipotálamo en respuesta a dietas altas en grasas, y, en particular a los ácidos grasos saturados que son abundantes en este tipo de dieta y que se acumulan en el cerebro cuando estas dietas son consumidas.

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Respuestas de estrés en la mantención de la fisiología del sistema nervioso y su contribución a patologías neurodegenerativas. En un ambiente que cambia permanentemente, la capacidad de adaptación es crítica para mantener la homeostasis y asegurar la supervivencia de todo organismo y tipo celular. Cuando cambia el ambiente celular o hay condiciones de estrés, las células eucariotas activan una vía adaptativa, denominada respuesta integrada al estrés (RIE), para restaurar la homeostasis celular.

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Tráfico de proteínas, polaridad celular y cáncer. Estudiamos cómo se transportan proteínas de interés biomédico en las rutas exocíticas y endocíticas, sus mecanismos y alteraciones conducentes a enfermedad. Esto incluye su plasticidad relacionada con cáncer en células epiteliales polarizadas y en el tráfico endocítico del receptor de crecimiento epidermal (EGFR). Aquí encontramos una regulación novedosa por proteína quinasa A que hemos propuesto como potencial blanco anti-tumoral. Estamos indagando en sus mecanismos y efectividad contra el crecimiento en diversas líneas celulares tumorales, especialmente con mutaciones en p53 que promueven invasión tumoral.

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Autorregulación de la vía secretoria e interacción de organelos durante la secreción de proteínas. La mantención de los procesos celulares con un rendimiento óptimo se basa en sistemas autorreguladores que incluyen la interacción entre distintos organelos. Uno de estos sistemas depende del receptor de KDEL, cuya función mantiene el funcionamiento del aparato de Golgi localizándose mayoritariamente en este organelo y reciclando hacia y desde el retículo endoplasmático. Hemos descrito cómo el receptor de KDEL emite señales que modulan la maquinaria de transporte en la ruta de secreción.

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Biomarcadores en enfermedades autoinmunes y reumatológicas. Nuestra investigación, fundamentalmente clínica, está abocada a buscar biomarcadores con valor pronóstico confiable en pacientes que padecen una enfermedad autoinmune o reumatológica. Síntomas como dolor y artritis y compromiso de otros órganos, con pronósticos muy distintos, comprometen la vida y calidad de vida. Uno de nuestros objetivos es encontrar y validar biomarcadores de daño renal. En esto participamos de manera colaborativa con un grupo de reumatólogos de América Latina examinando cohortes de pacientes con lupus eritematoso sistémico. Como esta enfermedad produce gran variedad de autoanticuerpos que pueden atacar distintos órganos, incluyendo el cerebro, también buscamos nuevos autoanticuerpos asociados al compromiso neuropsiquiátrico, más allá de los conocidos contra proteínas P ribosomales o contra el receptor de NMDA, que ya hemos analizado.

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Disfunción mitocondrial sináptica y pérdida de memoria en envejecimiento. Una de las áreas cerebrales más afectadas en el envejecimiento es el hipocampo, crucial en procesos de aprendizaje y memoria. Mi laboratorio estudia los cambios que sufren las mitocondrias de neuronas hipocampales en el envejecimiento, específicamente aquellas que se encuentran en la sinapsis, zonas de comunicación neuronal. Las mitocondrias sinápticas son más vulnerables a daño que las no-sinápticas. Estamos investigando las diferencias estructurales y funcionales de las mitocondrias de la sinapsis que expliquen esta mayor vulnerabilidad y su contribución a la pérdida de memoria que ocurre en el envejecimiento. También estudiamos factores que promueven esta disfunción, tales como la acumulación de la proteína tau fosforilada (Ser396-Ser404: PHF-1) en la mitocondria, una proteína asociada a microtúbulos que cuando se fosforila pierde su función

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ráfico de proteínas y membranas: Vesículas Extracelulares y su rol en cáncer. Las distintas células que componen un tumor tienen la capacidad de comunicarse entre sí promoviendo la progresión tumoral. Esta comunicación incluye mensajes liberados por las células en forma de vesículas extracelulares (exosomas y microvesículas) que contienen información molecular transferible a otras células del microambiente tumoral. Las células que reciben esta información responden modificando su comportamiento de maneras que favorecen procesos pro-tumorigénicos, tales como la quimioresistencia y el desarrollo de metástasis, principal causa de muerte por cáncer.

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Patologías del embarazo asociadas al desarrollo de la placenta humana y remodelamiento vascular. Nuestro laboratorio estudia los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan el desarrollo de la placenta humana en salud y enfermedad. Pequeños cambios en este proceso pueden alterar la fisiología materna y fetal, programando el desarrollo de enfermedades cardiovasculares en la madre y su descendencia a corto y largo plazo. Estamos especialmente enfocados en el compromiso y diferenciación celular de un conjunto de células embrionarias (trofoblasto) que invaden el útero materno cumpliendo un rol esencial en la angiogénesis y el remodelamiento vascular de la placenta

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Regulación epigenética del metabolismo energético corporal y la comunicación celular.
Nuestro laboratorio estudia el impacto de los cambios epigenéticos inducidos por factores ambientales, como la dieta y la actividad física, sobre la comunicación celular e integración de señales que se requiere para el adecuado control del balance energético. Para esto, utilizamos aproximaciones moleculares, celulares, fisiológicas y conductuales en modelos murinos silvestres y de síndrome de Rett, una alteración del neurodesarrollo con bases metabólicas que se produce cuando las señales químicas del genoma no pueden ser correctamente interpretadas.

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Homeostasis, reciclaje y plasticidad celular. Los carbohidratos presentes en proteínas y lípidos parecen conformar un código de glicanos cuya interpretación en la célula se llevaría a cabo por una familia de proteínas llamadas lectinas, a las cuales pertenece la galectina-8. Nuestro laboratorio ha contribuido a entender la función de galectina-8 en distintos contextos celulares, como inmunosupresor en el sistema inmune y como neuroprotector en el sistema nervioso central, describiendo además que pacientes con enfermedades autoinmunes como el lupus sistémico y la esclerosis múltiple desarrollan anticuerpos bloqueantes de su función. Recientemente, mostramos que galecina-8 promueve transición epitelio-mesénquima, proceso por el cual las células epiteliales adquieren un fenotipo migratorio y proliferativo en reparación de tejidos y en cáncer. Nos interesa dilucidar el mecanismo de este efecto.

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Microambiente, Endocrinología y Metabolismo en Cáncer. Mi laboratorio estudia la biología del cáncer de próstata enfocándose en los siguientes aspectos: (i) El rol que cumplen las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) en la biología de las células que componen el microambiente tumoral, específicamente, en los vasos sanguíneos que irrigan a las células tumorales prostáticas; (ii) El rol de los azúcares, específicamente de la fructosa, en el crecimiento y progresión del cáncer prostático; (iii) El potencial uso de extractos lipídicos provenientes de algas endémicas de Chile como una estrategia terapéutica contra el cáncer de próstata avanzado. En nuestra investigación utilizamos variados modelos experimentales biológicos, tanto in vitro como in vivo, entre los cuales destacan: líneas celulares, cultivos primarios, cultivos tridimensionales de órgano ex vivo y modelos de trasplante de células y tejidos tumorales en ratones inmunosuprimidos.

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Patologías asociadas al metabolismo: Función de las lipoproteínas maternas y su efecto en la condición cardiovascular de la madre y su progenie. El cuidado materno durante el embarazo asegura el adecuado desarrollo fetal, y además es importante porque modula la futura salud de la madre y el hijo. Esto se conoce como programación fetal, tema de gran relevancia para la salud de la población. Nuestro laboratorio estudia la dislipidemia de la madre durante el embarazo y sus efectos sobre la función de la placenta y la función lipoproteica de la madre y el niño en desarrollo, con énfasis en la función vascular de ambos. Hemos descrito que los niveles elevados de colesterol durante el embarazo alteran la función vascular de la placenta, el tráfico de colesterol desde la madre al feto, así como también la función de las lipoproteínas de la madre y el feto.

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• Dr. Álvaro Lladser, Académico USS-FCV
• Dr. Carlos Lagos, Académico USS
• Dra. Claudia Oyanadel, Académica USS
• Dr. Claudio Retamal, Académico USS
• Dra. Delia Chiarello, Académico USS
• Dr. Enrique Brandan, Académico PUC
• Dr. Gonzalo Mardones, Académico UACh
• Dra. María José Barrera, Académica USS
• Dra. María José Yañez, Académica USS
• Dr. Rodrigo Pacheco, Académico USS-FCV
• Dr. Raúl Araya, Académico USS
• Dr. Ian Burbulis, Académico USS
• Dra. Pamela Ehrenfeld, Académico UACh
• Dra. Carolina Muñoz, Académico USS
• Dr. Fernando Chuecas, Académico USS
• Dra. Elsa Cabrera, Académico USS

• Dr. Christian Golnzález Billault
• Dra. Viviana Montecinos